Nació en la región portuguesa de Trás-os-Montes hacia 1480.

Recibió su educación en la corte portuguesa, donde aprendió geografía y náutica.

En el año 1505 participó en la expedición de Francisco de Almeida a la India, donde obtuvo informes acerca de las islas Molucas (conocidas como islas de las Especias o Especiería). Tomó parte en la campaña del norte de África (1513), donde le hirieron.

En 1517 llegó a Sevilla junto al cosmógrafo Rui Faleiro. Convencido de que las Molucas estaban situadas dentro de la demarcación española que había fijado el Tratado de Tordesillas (1494), ofreció al rey de España Carlos I los proyectos para explorar oriente que el rey portugués había rechazado. Quería llegar a las islas por una ruta occidental de jurisdicción española, a través de un paso o estrecho por el sur de Sudamérica.

Aprobado el proyecto el 22 de marzo de 1518 firmó una capitulación en Valladolid, por la que fue nombrado capitán general de la Armada y gobernador de todas las tierras que encontrara. El 10 de agosto de 1519 partió con cinco naves: la Trinidad, nave capitana; la Concepción, con Juan Sebastián Elcano como contramaestre; la San Antonio, la Santiago y la Victoria, que fue la única que regresó a España, y unos 250 hombres.

El 20 de septiembre de 1519 puso rumbo a Sudamérica. Entró en la bahía de Río de Janeiro, exploró el estuario del Plata y el 31 de marzo de 1520 llegaron a la bahía de San Julián, donde pasaron cinco meses. Allí hubo de sofocar un motín y perder dos naves: la Santiago en labores de exploración y la San Antonio que desertó. El 21 de octubre entraron en el estrecho, al que Magallanes llamó de Todos los Santos, y salieron al océano Pacífico el 28 de noviembre.

Subieron por la costa chilena hasta colocarse sobre los 32º de latitud S, desde donde viraron hacia el Oeste y penetraron en el océano Pacífico. Navegaron casi sin provisiones y con la tripulación padeciendo escorbuto, hasta que el 24 de enero de 1521 llegaron a las islas Marianas, que llamaron de los Ladrones, donde se aprovisionaron. El 16 de marzo llegaron a las islas Visayas, que llamaron de San Lázaro, situadas en el centro del archipiélago de las más tarde conocidas como islas Filipinas.

Falleció el 27 de abril de 1521 durante un combate con los indígenas liderados por el cacique Lapu-Lapu en la isla de Mactán. El viaje continuó al mando de Juan Sebastián Elcano.

La única nave sobreviviente regresó, cargada de especias al puerto español de Sevilla, el 8 de Septiembre de 1522, después de haber dado la vuelta al mundo. Con esto se demostró la esfericidad de la tierra y se abrieron para España las rutas de oriente.